GlycoMAb
Es basiert auf Roche Glycart's pionierhafter Darstellung, wonach Antikörper- Glykosilierung derart angewendet werden kann, dass sie die von Antikörpern abhängende zelluläre Zytotoxizität (ADCC) auf dramatische und hoch- spezifische Weise erhöhen kann. Dieser Immuneffektor- Mechanismus ist ausschlaggebend für die In-Vivo targetzell- abtötende Aktivität eines Antikörpers.
GlycoMAb® ist eine Glykoengineering-Technik, bei der den Antikörper bildenden Zellen mit Hilfe der Gentechnik ein Gen übertragen wird, welches für ein Oligosaccharid- modifizierendes Enzym kodiert. Die modifizierten Zellen produzieren neue molekulare Varianten des Antikörpers, welche nicht-fucosylierte Oligosaccharide vom „bisected“- Typ tragen. Diese besonderen Oligosaccharide werden durch die standardüblichen Zelllinien nicht gebildet.
Die mit Hilfe der GlycoMAb®-Technologie hergestellten Antikörper sind hochgradig angereichert mit nicht-fucosylierten Glykosylierungsvarianten vom “bisected”-Typ. Die modifizierten Antikörper binden sich mit höherer Affinität an den humanen FcgRIIIa–Rezeptor auf den Immuneffektorzellen. Die dargestellt erhöhte Bindungsaffinität für den genannten Rezeptor findet ihren Ausdruck in einer effizienteren Abtötung der Zielzellen durch den Immuneffektor. Dieser Mechanismus wird als Antikörper-abhängige oder -vermittelte zelluläre Zytotoxizität, abgekürzt ADCC, bezeichnet.
Das therapeutische Fenster einzelner Antikörper muss grösser werden, um Therapiemöglichkeiten auch für Patient:innen zu schaffen, die auf die momentan verfügbaren Optionen nicht ansprechen.
Insbesondere in den späten Stadien der klinischen Erprobung ist es wichtig, jeden verlustreichen Einsatz von Substanzen und Materialien zu minimieren und kostspielige Fehlschläge zu vermeiden.
Im Interesse eines echten Life Cycle Managements ist es wichtig, auf der Basis der eigenen Innovationen jeweils die Versionen der zweiten Generation zu entwickeln.
Es gilt, wirtschaftlich attraktivere Präparate herzustellen (d.h. mit niedrigerer Fertigungsauslastung, geringeren Produktionsinvestitionen, niedrigerer Dosierung und Injektionshäufigkeit sowie höherem Komfort und Nutzen für die Patient:innen)
Es besteht ein Interesse daran, in einem stark wettbewerbsgeprägten Markt einen einzigartigen Konkurrenzvorsprung für die unkonjugierten Antikörper zu generieren.
Eine Steigerung der Potenz der ADCC um das mehr als Hundertfache wird normalerweise mit der GlycoMAb®-Technik erreicht. Je nach dem Antikörper und der Zielzelle liegt der unterste Wert bei einer zehnfachen Erhöhung der Wirksamkeit, der oberste dagegen im Bereich des Zehntausendfachen. Im Standardassay zur Prüfung der ADCC-Stärke werden Zielzellen, Antikörper und frisch isolierte Immuneffektorzellen gemeinsam inkubiert. Nach einigen Stunden wird sodann der Anteil bzw. die Quote der Antikörper-vermittelten Abtötung von Zielzellen ermittelt.
Bei der Herstellung von Material von klinischer Güte hat die Anwendung der GlycoMAb-Technik keinerlei Veränderungen der Antikörperproduktivität oder des Zellwachstums ergeben. Die aus dem Glykoengineering hervorgehenden Zellen weisen eine sehr grosse Stabilität auf, und das Produktionsverfahren erfuhr keinerlei Veränderungen.
Die Erkenntnis, dass die Glykosylierung von Antikörpern sich so “massschneidern” lässt, dass die Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC) nicht nur spektakulär, sondern auch spezifisch zunimmt, basiert auf den epochemachenden Arbeiten bei Roche Schlieren. Dieser Immuneffektormechanismus ist von entscheidender Bedeutung für die in vivo-Aktivität von Antikörpern beim Abtöten von Zielzellen.
GlycoMAb® hat keinen Einfluss auf die spezifische Antikörperproduktivität oder das Zellwachstum (bei Suspension in einem von Serum und Protein freiem Zellkulturmedium).
Wird die Antikörper bildende Zelllinie mit hochwirksamen, soliden Vektoren genetisch modifiziert, so wird unter gleichzeitiger Beibehaltung des einfachen Standardverfahrens eine spektakuläre Steigerung der Wirksamkeit erzielt. Keinerlei neue Prozessschritte, Reagenzien, Gerätschaften, Mitarbeiter, Kosten oder Risiken kommen zum bestehenden Produktionsprozess für Antikörper hinzu.
GlycoMAb® erhält die bivalente Bindungskapazität der Antikörper und arbeitet nicht mit toxischen, immunogenen oder radioaktiven Molekülteilen, die zu stärkeren Nebenwirkungen, erhöhten Produktionskosten oder logistischen Komplikationen auf dem Wege von der Herstellung zur Verabreichung beim Patienten führen könnten.
GlycoMAb® lässt sich im Zusammenhang mit jeder grosstechnisch eingesetzten Antikörper bildenden Zellinie einsetzen.
GlycoMAb® lässt sich auf chimäre Antikörper ebenso anwenden wie auf humanisierte und auch vollständig menschliche Antikörper.
GlycoMAb® geniesst den Schutz eines veröffentlichen Patents (US 6,602,684) sowie einer Reihe von angemeldeten Patenten aus drei verschiedenen Patentfamilien.
Die GlycoMAb-Technologie wurde gezielt im Hinblick auf eine Steigerung der Wirkungsstärke von therapeutisch eingesetzten Antikörpern entwickelt. Präparate, welche in irgendeinem Stadium ihrer Entwicklung wegen unzureichender Wirksamkeit stecken geblieben sind, können dank der GlycoMAb-Technologie mitunter wieder in die aktive Entwicklung zurück geführt werden.
Ja, denn das GlycoMAb-Prinzip wirkt in der konstanten Region der therapeutischen Antikörper und eignet sich daher für chimäre, humanisierte und auch vollständig menschliche Antikörper, und zwar völlig unabhängig von der Beschaffenheit ihrer variablen Regionen.
Ja, wir haben unsere GlycoMAb-Technologie mit Erfolg bei einer breiten Auswahl von standardmässigen Antikörper bildenden Zelllinien implementiert, so wie sie in der Biotechnologie und der Pharmazeutik an der Tagesordnung sind. Dabei sind wir regelmässig in der Lage, stabile Klone zu generieren, die ihre spezifische Antikörperproduktivität und ihre Wachstumsgeschwindigkeit bzw. –rate unverändert beibehalten.
Mit GlycoMAb werden robuste und hochgradig stabile Produktionszelllinien generiert. GlycoMAb bietet zudem die erforderliche Flexibilität, um den Ablauf der Implementierung selbst bestimmen zu können: entweder wird GlycoMAb auf eine Antikörper bildende Zelllinie angewendet, oder die Antikörpergene kommen in eine “leere” GlycoMAb-Zelllinie. Die Anwendung erfolgt im Übrigen schnell und unkompliziert nach den gängigen Verfahren der Branche. Eine Beeinträchtigung der spezifischen Antikörperproduktivität oder der Wachstumsrate der Elternzelllinie findet nicht statt. GlycoMAb ist eine natürliche und kostengünstige Technologie, bei der keinerlei toxischen, immunogenen oder radioaktiven Molekülteile zum Einsatz kommen, durch die die Logistikkette von der Produktion bis hin zur Verabreichung am Patienten kompliziert werden könnte. Durch die Implementierung von GlycoMAb werden im Produktionsprozess weder neue Einheiten noch neue Prozessschritte erforderlich.
Neuere wissenschaftliche Arbeiten zu mehreren Antikörpern mit Zielzellen abtötender Wirkung zeigen eine Korrelation zwischen den objektiven, beim Patienten erhobenen Ansprechraten und einer erhöhten Bindungsaffinität der konstanten Region des Antikörpers für CD16 (den in der Immuneffektorzelle exprimierten Fc-Rezeptor). Diese Bindung wird durch GlycoMAb auf nachhaltige Weise verstärkt.
GlycoMAb ist in der Lage, die maximale Steigerung der Bindungsaffinität für FcgRIIIa zu erzielen, so wie sie mit Hilfe der Fc-Defucosylierung überhaupt erzielbar ist. Die effiziente und robuste Methode zur Erzielung hoher Konzentrationen von nicht fucosylierten, komplexen Oligosacchariden bei Antikörpern aus gleich welcher Zelllinie ist in der Offenlegungsschrift des US-Patents 6,602,684 (Prioritätsdatum April 1998) ausführlich dargelegt.
Adresse
Roche Glycart AG
Wagistrasse 10
CH- 8952 Schlieren
Schweiz
Tel.: