GlycoMAb
Es basiert auf Roche Glycart's pionierhafter Darstellung, wonach Antikörper- Glykosilierung derart angewendet werden kann, dass sie die von Antikörpern abhängende zelluläre Zytotoxizität (ADCC) auf dramatische und hoch- spezifische Weise erhöhen kann. Dieser Immuneffektor- Mechanismus ist ausschlaggebend für die In-Vivo targetzell- abtötende Aktivität eines Antikörpers.
GlycoMAb® ist eine Glykoengineering-Technik, bei der den Antikörper bildenden Zellen mit Hilfe der Gentechnik ein Gen übertragen wird, welches für ein Oligosaccharid- modifizierendes Enzym kodiert. Die modifizierten Zellen produzieren neue molekulare Varianten des Antikörpers, welche nicht-fucosylierte Oligosaccharide vom „bisected“- Typ tragen. Diese besonderen Oligosaccharide werden durch die standardüblichen Zelllinien nicht gebildet.
Die mit Hilfe der GlycoMAb®-Technologie hergestellten Antikörper sind hochgradig angereichert mit nicht-fucosylierten Glykosylierungsvarianten vom “bisected”-Typ. Die modifizierten Antikörper binden sich mit höherer Affinität an den humanen FcgRIIIa–Rezeptor auf den Immuneffektorzellen. Die dargestellt erhöhte Bindungsaffinität für den genannten Rezeptor findet ihren Ausdruck in einer effizienteren Abtötung der Zielzellen durch den Immuneffektor. Dieser Mechanismus wird als Antikörper-abhängige oder -vermittelte zelluläre Zytotoxizität, abgekürzt ADCC, bezeichnet.
Das therapeutische Fenster einzelner Antikörper muss grösser werden, um Therapiemöglichkeiten auch für Patient:innen zu schaffen, die auf die momentan verfügbaren Optionen nicht ansprechen.
Insbesondere in den späten Stadien der klinischen Erprobung ist es wichtig, jeden verlustreichen Einsatz von Substanzen und Materialien zu minimieren und kostspielige Fehlschläge zu vermeiden.
Im Interesse eines echten Life Cycle Managements ist es wichtig, auf der Basis der eigenen Innovationen jeweils die Versionen der zweiten Generation zu entwickeln.
Es gilt, wirtschaftlich attraktivere Präparate herzustellen (d.h. mit niedrigerer Fertigungsauslastung, geringeren Produktionsinvestitionen, niedrigerer Dosierung und Injektionshäufigkeit sowie höherem Komfort und Nutzen für die Patient:innen)
Es besteht ein Interesse daran, in einem stark wettbewerbsgeprägten Markt einen einzigartigen Konkurrenzvorsprung für die unkonjugierten Antikörper zu generieren.
Eine Steigerung der Potenz der ADCC um das mehr als Hundertfache wird normalerweise mit der GlycoMAb®-Technik erreicht. Je nach dem Antikörper und der Zielzelle liegt der unterste Wert bei einer zehnfachen Erhöhung der Wirksamkeit, der oberste dagegen im Bereich des Zehntausendfachen. Im Standardassay zur Prüfung der ADCC-Stärke werden Zielzellen, Antikörper und frisch isolierte Immuneffektorzellen gemeinsam inkubiert. Nach einigen Stunden wird sodann der Anteil bzw. die Quote der Antikörper-vermittelten Abtötung von Zielzellen ermittelt.
Bei der Herstellung von Material von klinischer Güte hat die Anwendung der GlycoMAb-Technik keinerlei Veränderungen der Antikörperproduktivität oder des Zellwachstums ergeben. Die aus dem Glykoengineering hervorgehenden Zellen weisen eine sehr grosse Stabilität auf, und das Produktionsverfahren erfuhr keinerlei Veränderungen.
Die Erkenntnis, dass die Glykosylierung von Antikörpern sich so “massschneidern” lässt, dass die Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC) nicht nur spektakulär, sondern auch spezifisch zunimmt, basiert auf den epochemachenden Arbeiten bei Roche Schlieren. Dieser Immuneffektormechanismus ist von entscheidender Bedeutung für die in vivo-Aktivität von Antikörpern beim Abtöten von Zielzellen.
Adresse
Roche Glycart AG
Wagistrasse 10
CH- 8952 Schlieren
Schweiz
Tel.: